胆固醇体内合成过程被发现【2P】

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虽然胆固醇“名声不佳”，但事实上它是人体细胞里的重要组件。由细胞本身制造的胆固醇可以使得细胞膜变得更硬，帮助塑造细胞并保护它。通过绘制产生胆固醇所涉及的关键的酶的结构，美国洛克菲勒大学的研究人员和意大利的同事获得了有关这一复杂分子过程的新见解。

虽然胆固醇“名声不佳”，但事实上它是人体细胞里的重要组件

“这是首次在用于制造胆固醇的镶嵌在膜里的一个酶细胞里，确定了每一个原子的位置，这其中总共有3000多个原子。利用这些酶的结构，我们可以更好地理解人体是如何合成胆固醇的。” 小约翰洛克菲勒教授、细胞生物学实验室负责人古特•布洛伯尔（ Günter Blobel）这样说道。“这一成果提供了基因紊乱的新见解，并提供了当血胆固醇含量异常高时降低血胆固醇的新方法。”这项最新研究发表在10月12日的《自然》上。

细胞并不是胆固醇的唯一来源；芝士汉堡、龙虾、冰激凌和其它丰富的事物都会增加胆固醇含量。当食用了大量这类食物，身体就会进行补偿，产生较少的胆固醇，并减少对血液里胆固醇的吸收（当胆固醇在血液里流动时或可能变成危害物，从而导致潜在堵塞血管的斑块的形成）。

健康的胆固醇需要平衡：太多的容易引起问题，但一定的量是必须的。胆固醇分子不仅会让细胞膜经受磨损，而人体作为一个整体的健康依赖于此。这种柔软蜡色物质是某些荷尔蒙的先驱，例如睾丸素、维他命D和胆汁。

细胞里制造胆固醇的过程大约需要30种化学反应和20种酶，其中七种是镶嵌在细胞膜里。这个绘制过程关注于其中一个名为甾醇还原酶的过程，这将帮助两个电子从名为NADPH的分子穿越到另一个分子里，后者最终会变成胆固醇。这种反应类型被称为还原。

“我们的图片显示酶结构里的两个口袋。其中一个包含NADPH，而另一个包含获得胆固醇先驱的通道。但当处于合适的位置时，这些分子距离足够近能够引发胆固醇合成的重要步骤。”研究第一作者博士后研究员李晓春（Xiaochun Li）这样说道。

李对胆固醇的研究兴趣始于一种名为核纤层蛋B受体（LBR）的分子，它是人体细胞里的一种甾醇还原酶。“尽管LBR发现于26年前，我们也知道它促进了胆固醇的合成，但没人知道它具体是怎么样的，或者它的工作原理。”

科学家们对这种分子结构进行结晶，然后照射X射线在这些晶体上反弹。基于X射线产生的样式，科学家们推断出分子的结构。但是LBR无法很好地结晶，因此李必须找到一种更具兼容性的分子。他们在以甲烷为食的细菌的maSR1蛋白质里发现了一个更好的候选者。在意大利佩鲁贾大学进行的测试揭示了maSR1可以进行和LBR一样的还原反应。

maSR1晶体的X射线衍射揭示了细胞膜上覆盖了有10个片段的蛋白质。分子的其中一半包含两个口袋，将反应物结合起来。研究人员认为另一半与其它涉及制造胆固醇合成的酶发生相互作用，作为摆渡进化分子的中继系统的一部分。

甾醇还原酶基因的变异，包括那些用于LBR的基因，与某些紊乱相关，包括引起某些白血球缺陷的佩尔格休特氏异常；与行为、生理和心理残疾有关的史密斯-莱姆利-奥皮茨三氏综合症。为了更好的理解这些变异是如何改变酶的，李和他的同事确定了分子模型里基因变异导致的缺陷的位置。

布洛伯尔补充表示，这项研究对治疗高胆固醇也有启示意义。“目前使用的很多药物都会干扰用于产生胆固醇的一系列复杂过程的早期步骤。我们的研究或可能提供值得研究的新目标。”